Se non mettiamo la Libertà delle Cure mediche nella Costituzione, verrà il tempo in cui la medicina si organizzerà, piano piano e senza farsene accorgere, in una Dittatura nascosta. E il tentativo di limitare l'arte della medicina solo ad una classe di persone, e la negazione di uguali privilegi alle altre arti, rappresenterà la Bastiglia della scienza medica.
Benjamin Rush, firmatario della Dichiarazione d'Indipendenza USA, 17 Settembre 1787

martedì 3 gennaio 2017

Immunoterapia: anti PD-1/PDL-1 e anti CTLA-4

"Immunoncologia-Informazioni per i pazienti"

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L'immunoncologia si differenzia dalle altre cure oncologiche (chemioterapia, terapia ormonale, terapia con farmaci a bersaglio molecolare, radioterapia) perché non agisce direttamente sul tumore, ma sui meccanismi di difesa messi in atto dal sistema immunitario contro il tumore, aggredendolo pertanto in modo “indiretto ”.

Esistono due tipi di immunoncologia, passiva e attiva, a seconda delle modalità con cui viene stimolata una risposta immunitaria anti-tumorale.

IMMUNOTERAPIA PASSIVA: comprende farmaci o modalità terapeutiche con un'attività anti-tumorale propria, che viene "fornita" al paziente al momento della somministrazione.


- Farmaci sotto forma di anticorpo monoclonale che agiscono contro uno specifico bersaglio espresso dalla cellula tumorale che viene così bloccata nella sua crescita. Questi farmaci vengono spesso somministrati insieme alla chemioterapia.


- Infusione di linfociti T modificati in laboratorio in modo da essere capaci di riconoscere e distruggere selettivamente le cellule tumorali.


- Infuzione di virus oncolitici che agiscono infettando in maniera specifica le cellule tumorali e determinandone la morte.


IMMUNOTERAPIA ATTIVA:
comprende i vaccini e i farmaci inibitori di alcune molecole di superficie cellulare implicate nell'inibizione del sistema immunitario (ad esempio CTLA-4, PD-1, PDL-1).

Mentre nel caso dell'immunoterapia passiva è il farmaco ad essere direttamente in grado di distruggere la cellula tumorale, nel caso dell'immunoterapia attiva il farmaco stimola la risposta immunitaria del paziente nei confronti del tumore, agendo quindi indirettamente.

L'opuscolo tratta principalmente dell'immunoterapia attiva:
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È stato dimostrato come i tumori siano in grado di eludere il sistema immunitario e sfruttare questi meccanismi a proprio vantaggio. Ciò ha portato allo sviluppo di nuovi farmaci, come gli anti CTLA-4 e anti PD-1/PDL-1,che agiscono contrastando il blocco determinato dall’azione dei “checkpoint” immunologici, potenziando la risposta immunitaria e inducendo un controllo selettivo sul tumore, talvolta a lungo termine.

I farmaci immunoncologici presentano caratteristiche cliniche differenti rispetto ai tradizionali farmaci chemioterapici. Oltre ad avere un differente tipo di effetti collaterali, come illustrato più avanti, agendo attraverso il sistema immunitario, spesso gli effetti anti-tumorali clinicamente misurabili possono manifestarsi dopo settimane o mesi, con potenziale effetto ritardato, a differenza di quanto non si osservi con approcci oncologici più “tradizionali” (ad es.chemioterapia,alcuni farmaci a bersaglio molecolare , ecc.).


Gli anticorpi anti-CTLA-4 e anti-PD-1 sono stati approvati per il trattamento del melanoma in fase avanzata, mentre un anticorpo anti PD-1 è stato recentemente approvato per il il tumore del polmone non-a piccole cellule ad istologia squamosa.


L’ipilimumab, farmaco anti-CTLA-4, è stato il primo tra i farmaci immunoterapici a essere approvato nel 2011 per il trattamento del melanoma avanzato.


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I farmaci anti PD-1 (ad esempio il nivolumab e il pembrolizumab) agiscono invece bloccando l’interazione tra PD-1, molecola co-inibitoria espresso sulla superficie dei linfociti T attivati, e molecole come PDL-1 e PDL-2, espresse sulla cellula tumorale. Il blocco di tale interazione porta all’attivazione dei linfociti T contro il tumore, attivazione che, a differenza di quanto accade per ipilimumab, avviene a livello del tumore portando così ad una potenziale riduzione degli effetti collaterali.

Non vi sono attualmente dei test che permettano di prevedere con precisione quali pazienti beneficiano o meno di questi farmaci.

Nonostante ciò, nel tumore del polmone non-a piccole cellule ad istologia adenocarcinoma è stata dimostrata una correlazione tra la quantità di PD-L1 presente sulle cellule tumorali (studiata in laboratorio sul tessuto tumorale prelevato sul paziente al momento della diagnosi) e il beneficio osservato dal trattamento con farmaci anti-PD-1.
Al momento però, i dati sono contrastanti su tale argomento, essendo stata riportata un’attività di tali farmaci anche su pazienti i cui tumori non esprimono o esprimono bassi livelli di PDL-1.
 

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Al momento della stesura di questo opuscolo, sono disponibili in Italia per uso clinco: l’ipilimumab (farmaco anti-CTLA-4), il nivolumab e il pembrolizumab (entrambi farmaci anti-PD-1) per il trattamento del melanoma avanzato, mentre il nivolumab è anche prescrivibile per il tumore del polmone non-a piccole cellule ad istologia squamosa in fase avanzata pretrattato con chemioterapia.

Farmaci immunoterapici approvati in Italia al maggio 2016 e rispettive indicazioni terapeutiche.


Farmaco               Bersaglio del farmaco          Patologia
Ipilimumab                 CTLA-4                   Melanoma avanzato
Pembrolizumab            PD-1                      Melanoma avanzato
Nivolumab                   PD-1                      Melanoma avanzato
                                                            Tumore del polmone 
                                                            ad istologia squamosa
                                                            pretrattato con chemio
 
Di effetti collaterali ce ne possono essere ma non sono paragonabili a quelli causati dalla chemioterapia (per approfondire vedi pdf)